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                      當前位置:首頁  >  技術(shù)文章  >  勞逸結(jié)合有依據(jù)!細胞“ 太拼”會致癌,恢復(fù)生物鐘反而能抑癌

                      勞逸結(jié)合有依據(jù)!細胞“ 太拼”會致癌,恢復(fù)生物鐘反而能抑癌

                      更新時間:2021-11-01  |  點擊率:507

                      如人類一樣,細胞也有“生物鐘",會依據(jù)自然的“晝夜交替"周期來調(diào)節(jié)各類蛋白的高低表達,以此控制新陳代謝。然而令人大跌眼鏡的是,癌細胞卻“偷偷"在“加班",能夠不顧晝夜節(jié)律來消耗大量營養(yǎng)物質(zhì),加速擴張。

                      近日,《Nature Communications》上的一項題為Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma的研究報告揭開了癌細胞晝夜節(jié)律失調(diào)的關(guān)鍵機制。

                      貝勒醫(yī)學院的研究人員指出,至少在神經(jīng)母細胞瘤 (NB)中,較早發(fā)現(xiàn)的MYCN癌基因給癌細胞開了“后門",這類基因的過表達能夠調(diào)高生物鐘抑制因子,從而破壞晝夜節(jié)律并讓癌細胞成功化身“工作狂"。如果使用激活劑重新恢復(fù)細胞生物鐘,將抑制腫瘤生長,并使患者對常規(guī)化療治療變得更敏感。

                      轉(zhuǎn)錄因子 BMAL1 是哺乳動物分子鐘的主要驅(qū)動因素,會伴隨晝夜交替調(diào)節(jié)表達水平從而調(diào)控下游基因的有序表達。視黃酸受體相關(guān)孤兒受體α(RORα)以及細胞核受體REV-ERBα分別是BMAL1的激活和抑制因子。

                      在這項試驗中,研究人員使用MYCN基因過表達的3組神經(jīng)母細胞瘤 (NB)患者隊列的基因測序數(shù)據(jù),探索了MYCN癌基因調(diào)節(jié)細胞生物鐘的背后機制。

                      在總計超1000名患者間,RORα及BMAL1高表達,即生物鐘正常運作的NB患者表現(xiàn)出更好的臨床結(jié)局,而生物鐘抑制因子REV-ERBα過表達的患者臨床結(jié)果普遍更差。另外,MYCN基因過表達時,RORα和BMAL1的表達水平則遭到抑制,此時生物鐘遭到破壞并且患者面臨著更糟糕的臨床結(jié)果。


                      這是否意味著,MYCN能夠改變晝夜節(jié)律相關(guān)基因的表達呢?為了驗證這一假設(shè),研究人員檢測了MYCN過表達以及沉默時,細胞內(nèi)RORα和REV-ERBα的表達水平,發(fā)現(xiàn)MYCN過表達時,REV-ERBα顯著上調(diào),RORα和BMAL1表達顯著下降;而在MYCN基因沉默時,情況則相反。另外,增強RORα的活性能夠使遭到抑制的生物鐘回歸正軌

                      這些數(shù)據(jù)表明,MYCN通過調(diào)節(jié)下調(diào)RORα的表達來削弱晝夜節(jié)律的影響,而晝夜節(jié)律的失衡影響了癌癥的治療效果。既然如此,恢復(fù)晝夜節(jié)律是否能夠抑制癌癥的發(fā)展呢?

                      研究人員使用RORα激活劑SR1078對MYCN過表達的細胞進行了處理,發(fā)現(xiàn)細胞生長幾乎陷入停滯,并且RNA測序結(jié)果顯示,RORα的激活恢復(fù)了BMAL1的表達,并限制了脂肪生成基因的表達,從而抑制了NB細胞存活。這一結(jié)果在小鼠模型中被證實,BMAL1表達的恢復(fù)抑制了腫瘤的生長

                      值得注意的是,生物鐘的恢復(fù)不僅限制腫瘤生長,還會提高癌細胞對化療藥物的敏感性。如果將SR1078及常規(guī)化療藥物依托泊苷 (VP16)聯(lián)合使用,原本對VP16不敏感的異種移植小鼠,體內(nèi)的癌細胞將加速凋亡,說明調(diào)節(jié)分子生物鐘可能是一種可行的癌癥療法

                      事實上,早在2015年,《Cell Metabolism》一項研究便提出,癌細胞之所以可以不遵循生物鐘,是因為較早發(fā)現(xiàn)的一組癌基因MYC基因開了 “后門",破壞了細胞代謝和晝夜節(jié)律。而在這篇新文章中,研究人員則進一步揭示了MYC家族蛋白中的MYCN基因在調(diào)節(jié)生物鐘中扮演的角色,并探索了恢復(fù)生物鐘的方法。

                      “恢復(fù)BMAL1表達的策略阻止了腫瘤生長,這表明抑制分子生物鐘確實會致癌,"貝勒醫(yī)學院兒科血液腫瘤學助理教授Eveline Barbieri 博士說,“如果能夠開發(fā)出臨床可用的恢復(fù)生物鐘的藥物,或許將為癌癥治療及耐藥性問題增加助力。"


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                      來源:生物探索

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